妇科手术及放化疗与卵巢早衰

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妇科手术及放化疗可能会导致卵巢功能的损伤，严重时可发生卵巢早衰。选择恰当的术式，提高手术技巧，选择合理的放射剂量和照射范围，尽量选取毒性小的化疗药物，使用药物预防或采用冷冻胚胎、卵巢组织及卵母细胞，有助于提高或保留年轻女性癌症患者的生育能力，预防医源性卵巢早衰。

女性在40岁之前出现闭经和促性腺激素分泌过多导致的性腺机能减退，主要表现为更年期症状（如潮热、盗汗和阴道干燥），不孕和骨质疏松。<40岁的女性发生率约为1%～2%，<30岁的女性发生率约为0.1%［1］。POF的发生主要与遗传变异、自身免疫性疾病、卵巢损伤、医源性因素、传染性病原体、毒素和环境因素有关。其中，医源性因素主要包括手术，放疗辐射以及化疗药物对卵巢的损伤，约占POF总体发生率的50%～70%［2］。随着医疗水平的发展，妇科良恶性疾病的术后病死率逐年降低，患者对于术后生存质量和生育能力等需求显著增加。然而，手术及放化疗在某些情形下可能导致卵巢功能发生不同程度的损害，甚至发生卵巢早衰。本文将就妇科手术、放疗及化疗与POF的发生进行详细阐述。

1妇科手术与卵巢早衰

常见的妇科术式包括卵巢切除术、卵巢肿物剥除术、卵巢打孔术、子宫切除术、输卵管切除术等。不同术式及路径，术中切除范围、切除面积甚至止血方式的不同，都将对卵巢功能和患者的术后生活质量产生不同的影响。

1.1卵巢切除术涉及卵巢组织切除的手术，因直接损伤卵巢组织，故可能导致卵巢功能减退，进而引发POF。过去认为切除一侧卵巢，对侧卵巢可以维持正常的内分泌功能。而近年来的研究表明，一侧卵巢切除后，卵巢分泌激素的水平下降，垂体分泌FSH升高，对侧卵巢发生POF或较早衰退的机会增加。故<40岁的患者，术中切除一侧或部分卵巢，都可能导致卵巢功能减退，甚至造成POF，需充分告知患者这一情况，结合患者病情及个体需求谨慎抉择。

1.2卵巢肿物剥除手术在行卵巢肿物剥除时，不同类型的肿物剥除后对卵巢功能的影响亦有不

同，以巧克力囊肿（巧囊）剥除术对卵巢储备功能影响最大。有报道14/26（54%）的巧囊壁上可见正常卵巢组织，而非巧囊（如畸胎瘤、囊腺瘤等）仅有1/16（6%）的囊壁上可见卵巢组织，主要是由于巧克力囊肿与周围组织粘连较重，剥除过程中容易连带较多的正常组织。双侧巧囊剥除相较于单侧对卵巢储备功能的影响更大，血清抗苗勒管激素（AMH）下降为63%vs.25%［3］。

腹腔镜手术是公认的治疗内异症的最佳方法。通过手术达到去除异位病灶、分离粘连、恢复

盆腔器官正常的解剖及生理状态，以促进生育并缓解疼痛。近年来，无论是妇科手术医生还是生殖科医生均十分关注巧克力囊肿剥除术对卵巢的形态与功能及生育力的影响［4］。卵巢巧囊剥除时，由于囊肿壁周围是含有卵母细胞的卵巢组织，剥除囊肿壁时不可避免会损伤周围正常的卵巢组织，囊肿剥除术后卵巢体积缩小，排卵功能暂时性丧失，促排卵处理后患侧卵巢取卵数减少。结合我们多年的临床经验，巧囊剥除术按顺序可以分为粘连分离、囊肿剥除、妥善止血和预防粘连等四个步骤。出血不多时囊肿剥除后再止血，有明显出血时可以一边剥离一边止血，以双极点状电凝为佳。也可采取缝合止血，较电凝止血对术后近期的卵巢功能影响小［5］。

需要注意的是，巧克力囊肿多为双侧病变，囊肿压迫卵巢组织本身就使得有正常分泌功能的卵巢组织减少。手术对卵巢又造成了进一步伤害，因此，双侧较大的巧克力囊肿剥除术后发生卵巢早衰容易理解。但是，根据我们的经验剥除双侧卵巢多发性小巧克力囊肿时更要小心。此外，卵巢手术时损伤卵巢门处较大血管或髓质部血管，导致出血较多，而进行大范围缝扎止血时，会导致卵巢皮质缺血坏死，影响术后卵巢功能［6］。总之，双侧较大的巧克力囊肿、双侧卵巢多发性小巧克力囊肿、卵巢组织被过多切除和过度电烧灼均是导致术后发生POF的重要危险因素。复发性内异症再手术前需要综合评估患者的卵巢功能，协助制定手术或辅助生殖技术助孕方案。

1.3卵巢打孔术卵巢打孔术（laparoscopicovariandrilling，LOD）主要用于氯米芬（clomiphenecitratre，CC）抵抗的无排卵性PCOS和无条件进行超声监测的患者。其作用机制尚不清楚，可能是通过打孔使雄激素水平降低，影响LH及FSH的分泌，促进优势卵泡发育。LOD与促性腺激素相比，CC抵抗的PCOS不孕患者治疗后的排卵率、妊娠率和活产率并无明显差异，同时减少了多胎的发生。LOD若使用电功率过高或时间过长可能导致POF，临床上也确实有个别患者LOD后发生POF。因此，手术时应注意控制电压大小和打孔数目，LOD对卵巢功能的远期影响需要做大样本前瞻性研究来证实。

1.4子宫切除术子宫全切术因术中均需处理子宫动脉，影响卵巢的血液供应，加速卵巢功能衰竭，因此都有可能导致患者术后的卵巢功能降低，甚至造成POF。伴一侧卵巢切除或是采取经阴道子宫切除的妇女，可能发生卵巢功能衰退。

1.5子宫动脉栓塞术子宫动脉栓塞术（uterinearteryembolization，UAE）因其可以保留子宫、创伤小、效果明显等优点在许多妇科良恶性疾病手术中广泛应用，作为子宫切除术和子宫肌瘤剔除术及药物治疗的替代疗法。UAE导致POF主要是由于栓塞剂通过子宫和卵巢动脉的吻合支进入卵巢血管，导致卵巢血供减少甚至功能衰竭。既往研究发现常规UAE时可能发生非目标性的卵巢动脉栓塞，进而影响卵巢功能。因此，年轻且有生育要求的妇女实施UAE前，应充分告知其这一风险［7］。但也有学者认为，无论短期观察（3个月）还是长期跟踪研究（60个月）均显示UAE并不会加速育龄患者卵巢储备功能的下降，故UAE对卵巢功能的影响还存在争议［8］。

1.6输卵管切除手术输卵管切除术是否影响卵巢功能存在争议。既往研究显示，卵巢浆液性腺癌可能起源于远端输卵管，故有些学者提议实施子宫切除术的同时切除输卵管，从而降低卵巢癌发生的风险。然而，也有学者担忧切除输卵管后卵巢和输卵管共享的血供被切断，将导致卵巢功能下降和更年期提前。有研究表明，与输卵管及子宫切除手术前相比，术后4～6周及6个月时，抗苗勒管激素、促性腺激素水平和卵巢大小无明显差异，提示输卵管切除术并不影响卵巢血供，对卵巢功能并无短中期影响［9］。为谨慎起见，对不孕合并有输卵管积水的患者若准备切除双侧输卵管，为避免损伤输卵管和卵巢共享的血管，有学者采取抽芯法即切开输卵管表面的浆膜，将输卵管芯切除，如此对卵巢功能影响最小。输卵管切除术对卵巢功能的长期影响，尚需前瞻性大样本随机对照研究证实。

1.7妇科手术与卵巢早衰的预防对于<40岁的良性卵巢肿瘤患者，应尽量选择卵巢肿物剥除手

术，而不是卵巢切除手术，术中尽量保留正常卵巢组织，避免损伤卵巢周围的主要血供。

2放化疗与卵巢早衰

2.1放疗与卵巢早衰盆腔放疗作为妇科恶性肿瘤治疗的有效辅助手段也可能导致POF。放射线可使卵巢窦卵泡丧失，间质纤维化及玻璃样变，血管硬化和门细胞潴留等。放疗的效果与放射剂量，患者年龄以及照射治疗范围有关。研究发现，人类的卵母细胞对放射剂量非常敏感，<2Gy的卵巢放射量足以破坏约50%的原始卵泡，而≥6Gy的剂量可以导致几乎所有大于40岁的女性发生POF。同时，导致POF和不孕的放射剂量随年龄的增加而递减，这可能与患者年龄越小时，卵泡数量越多，卵巢血运越丰富，抵抗射线损害的能力就越强有关［10］。

非肿瘤全身系统性疾病，如自身免疫性疾病和血液病有时需要化疗或者放疗及骨髓移植。这

一系列治疗引起POF的风险高达92%～100%。骨髓移植后出现卵巢功能损伤的程度与接受治疗时的年龄和移植前的全身照射剂量有关［11］。

2.2化疗与卵巢早衰化疗作为一种有效的治疗手段，在育龄妇女滋养细胞肿瘤、卵巢癌、乳腺癌、白血病等的治疗中广泛应用。为获得满意的疗效，化疗的用药剂量需达到最大有效和耐受剂量，因而化疗药物对卵巢的长期毒性作用不容忽视。目前，化疗导致POF的确切机制尚不可知，但颗粒细胞和卵母细胞可能受到化疗药物的影响。治疗个体的年龄，化疗药物的类型和剂量，治疗中添加辅助放疗是化疗后卵巢功能不全的主要预测因素。

卵巢对细胞毒性药物非常敏感，尤其是烷化剂类，容易导致卵巢包膜增厚，间质纤维化和性腺功能不良。影响卵巢功能的常用化疗药物有：环磷酰胺（cyclophosphamide)、苯丁酸氮芥（chlorambucil)、马法兰（melphalan)、白消安（busulfan)等，其中环磷酰胺对卵母细胞和颗粒细胞的危害最大，并呈剂量依赖性［12］。

年轻患者由于卵巢内存在大量发育中的卵泡，易受化疗药物影响。但临床观察也显示，年轻

患者用药后POF的发生率低于年龄较大者，这与卵泡数量相对较多有较大关系。化疗后卵巢功能恢复的患者中有的虽然成功妊娠，但也存在流产、小于胎龄儿增加和活产率降低等问题。

2.3放化疗与卵巢早衰的预防

2.3.1放疗前卵巢移位由于卵巢对放射线极为敏感，故放疗导致的POF多不可逆。放疗前卵巢组织异位移植是一种可行的卵巢保护方法，研究表明，在1次移植后3年患者血清FSH水平仍然低于10U/L［13］。

卵巢移位可以借助腹腔镜轻松完成，通常将卵巢固定到前外侧腹壁，肚脐上方3～5cm处。应小心移动卵巢血管以确保卵巢的血液供应不受损伤。由于盆腔放射前接受卵巢移位的女性术后发生POF的风险仍有15%～40%，建议在进行卵巢移位的同时取大块卵巢活检组织进行冷冻保存。系统性回顾分析研究结果显示，90%<40岁的女性在腹腔镜卵巢移位后，卵巢功能得以保护［14］。需注意的是，盆腔恶性肿瘤存在卵巢播散的可能，因此为避免播散风险，卵巢移位的适用人群应局限为<40岁的早期宫颈鳞癌。

2.3.2药物预防促性腺激素释放激素激动剂（GnRHagonists，GnRHa)及他莫昔芬（tamoxifen，TAM）目前，GnRHa用于化疗中生育力保护和POF预防是否有效存在争议。Meta分析结果显示，使用GnRHa可以显著减少年轻恶性肿瘤患者化疗后POF的风险［15］，而尽管有证据表明绝经期前妇女化疗联合GnRHa治疗在恢复月经和增加排卵等方面有效，但妊娠率并无改善。后续研究表明，在接受环磷酰胺为主的化疗的乳腺癌患者中，联合使用GnRHa并无益处。而根据美国临床肿瘤学会（AmericanSocietyofClinicalOncology，ASCO）2013的指南建议，肿瘤患者治疗中使用GnRHa保护生育力的证据不足，尚须大规模前瞻性研究证实。

他莫昔芬作为一种选择性雌激素受体调节剂，常用于乳腺癌等的化疗预防和辅助治疗。临床上，TAM也被用于不孕患者的促排卵治疗。近年来的研究表明，TAM可降低卵泡的丢失，提高化疗雌鼠的生育能力［16］。因而，TAM可能作为癌症治疗的增效剂并发挥生育保护的功能，其作为人类癌症治疗前后卵巢保护的常规用药尚须进一步验证。

2.4放化疗的生育功能保护

2.4.1胚胎冷冻直到2012年，胚胎冷冻仍是美国生殖医学协会（AmericanSocietyforReproductiveMedicine，ASRM）推荐的生育力保存的惟一方式。对于接受IVF治疗的患者，玻璃化冷冻因更简便、便宜，且具有较高的解冻成功率和移植成功率，而逐渐被越来越多的中心推广使用［17］。因此，若育龄女性在开始化疗前有足够的时间，并有可用的精子，胚胎移植应成为该类患者保存生育力的首选。

2.4.2冷冻卵子玻璃化冷冻在辅助生殖技术的应用使得新鲜卵母细胞的冷冻保存获得与胚胎冷冻相似的冻存结局。若化疗可以推迟，可以向肿瘤患者提议玻璃化冷冻卵子，并应告知患者，根据大多数中心的经验，成功活产1个婴儿可能需要大约20枚冷冻卵子。同时，先冻存卵巢组织再开始控制性促排卵以冷冻成熟卵子可以为年轻的肿瘤患者提供未来生育的可能性［18］。

2.4.3冷冻卵巢组织卵巢组织冷冻是青春期前和不能推迟化疗开始时间的患者保留生育力的惟一选择。因卵巢储备功能呈年龄依赖性，冷冻前需考虑患者的年龄。目前全球大多中心将冷冻保存时机的上限设在35岁，至于<18岁的肿瘤患者，由于达到生育潜能的年龄很难明确，目前尚无统一的指南和建议。究竟该冻存多少卵巢皮质是一个重要的问题。即将接受盆腔照射或全身照射，口服高剂量烷化剂或青春期前的患者应该实施一侧卵巢切除并冷冻。至于普通成年人，全球多中心推荐冻存4～5个长约1cm，宽约4～5mm，高约1.0～1.5mm的卵巢样本，至少在体内保留一侧完整卵巢，以便后续的原位再植［19］。目前已报导约30例冷冻卵巢组织原位再植后成功活产，而原始卵泡数目对于术后能否恢复卵巢功能意义重大。

2.4.4人造卵巢获得成熟卵母细胞的另一个选择是借助人造卵巢。分离始基卵泡并将它们转移到支架上构建人造卵巢，可以杜绝恶性肿瘤细胞传播的风险。人始基卵泡可在分离前后成功的冷冻保存，而不损害其在体外存活和生长的能力。

2.4.5卵巢干细胞不少研砻鳎有∈筇迥诔墒斓穆殉卜掷氲玫缴掣上赴谔逋饨谐て诜敝常僖浦不匦∈舐殉埠罂刹弑竿耆芫芰Φ穆炎印Ｈ欢」苣壳耙殉晒Υ有∈笊掣上赴敝吵龌钐搴蟠⒋尤颂遄橹信嘤鲈悸雅菅峁梗篮椭室扇匀淮嬖凇７炊哉咧饕衔逋庋苌穆涯赶赴赡芑崴鸷Ψ⒂晌墒炻涯赶赴婕暗母丛踊蛴〖：捅砉垡糯低常?0］。因此，虽然我们可以从人卵巢获得珍贵的生殖源性干细胞，但其潜在的用途需要进一步研究。

综上所述，手术和放化疗对卵巢组织结构及功能的损害是肯定的。有卵巢手术史的患者，术前评估卵巢功能，术中保护卵巢组织及卵巢周围血循环。选择合理的放射剂量和照射范围，尽量选取毒性较小的化疗药物。放化疗前使用一些药物干预，或采用冷冻胚胎、卵巢组织及卵母细胞技术，以提高或保留年轻女性癌症患者化疗后的生育能力。

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